药用辅料申报资料应科学全面

本报记者 王华锋

“制剂研发和生产需要更多性能优异的辅料，近年来，审评中心接受的辅料申报量逐年提高，申请进口辅料无论在种类、用途和规格上均呈现明显的增长态势。”在日前召开的“2009药用辅料及药包材质量控制技术国际论坛”上，国家食品药品监督管理局药品审评中心魏农农博士指出，当前国内药用辅料申报工作的质量明显提高，但仍然存在需要注意的问题，今后应该在科学全面上多下工夫。

“目前，药用辅料申报中出现的主要问题首先是合成工艺过于简单。”魏农农介绍说，合成工艺应是在线控制过程，现在相当一部分申报资料对这方面的介绍非常有限。具体表现在对合成的起始物料缺少必要的控制，在合成过程中对单体、关键中间体、链反应的引发剂、终止剂没有必要的控制，没有说明合成过程中使用的有机溶剂。例如甘露醇是由植物淀粉经水解得到糖类（葡萄糖、木糖、甘露醇等），再经镍催化和氢氧化钠作用产生（粗品），经过滤、除杂、浓缩、第一次析晶、脱色、蒸发结晶、离心、干燥、筛析、包装后得到。申报资料提供了生产流程图，但对淀粉水解得到糖类，以及纯甘露醇糖浆如何从糖类中分离、提纯等生产过程没有提供相应的实验资料，对甘露醇生产过程中的关键步骤没有必要的控制措施。再比如某辅料是通过酯化反应制得，反应的温度、时间、PH值等均影响反应的程度和速度，由于该品种为油状液体混合物，在结构难以证明的情况下，为保证产品质量及批间产品质量一致性，合成的过程控制非常必要，但申报资料对此没有任何控制。

其次是缺乏充分的结构确认资料。对高分子聚合物和某些油状混合物，采用常规的方法较难确认，这就要求在合成过程中严格控制，并在质量标准中对主要成分进行明确的限定。对于高分子聚合物，建议采用必要的方法，如分子筛色谱法等，结合同规格已上市品种，对结构进行基本的确定。对于新辅料，结构确证的意义在于证明终产物是什么；对于仿制的辅料，通过结构确证可证明仿制品与原研企业产品的一致性。

第三是质量研究的质控项目与提供的生产工艺不相符，缺乏必要的方法学研究以及验证。质量研究和质量标准是过程控制的结果。对辅料的生产过程与质量控制研究和质量标准控制和检查的项目差异较大。申报资料一般提供这方面的资料较简单，有的仅列出基本的检查项目和限度，对主要的检查项目缺乏必要的方法学验证资料。例如，某辅料质量标准中要求检查甲醛、乙醛以及碱性化合物，但在生产工艺中却没有。

第四是缺乏规范的稳定性实验数据或方案。没有提供三批产品的稳定性试验数据，稳定性考察项目不全。

那么，什么样的技术申报资料才是比较完善和符合要求的呢？魏农农介绍了一个范例。某辅料已收载于英国药典、美国药典和日本药典，通用名称按照《中国药品通用名称》、国外药典和上市同品种同规格的名称确定。资料中对该辅料在生产国以及在其他国家申请上市的基本情况，在制剂中的用途和应用情况进行了详细的综述，提供了该辅料生产、销售、出口以及生产企业符合GMP要求的证明文件，我国使领馆的认证文件。

同时，申报资料提供了较为全面的生产工艺，提供了起始物料的质量标准、详细的投料量和投料比；对各步反应的反应温度、时间、压力均有明确的数据；提供了主要设备的参数以及对所有试剂的质量标准、主要中间步骤的控制。

另外，结构确证采用三种方法（红外、核磁、凝胶色谱法等）确定了主要官能团的结构和数量等，并与已上市同品种同规格进行了详细的比较试验，进而确定该辅料的结构。质量研究较全面，对主要杂质进行了研究，并参考药典制定适合于该品种的质量标准，各检查项目和限度与欧洲药典、美国药典和日本药典进行了比较，以此说明该品种标准的可行性和合理性。

在稳定性试验方面，该辅料的申报资料提供了三批产品加速试验和长期留样试验的试验数据，提供了批次、批量、考察条件、考察时间、考察项目以及所有的检查图谱。还对直接接触药品的包装材料也进行了较详细的研究，提供了检查项目和选择依据，以说明包装材料的合理性。