慢性髓性白血病:靶向治疗应用如火如荼

二十世纪末,甲磺酸伊马替尼(伊马替尼)在慢性髓性白血病(CML)治疗领域获得的巨大成功,引发了针对CML致病基因产物——BCR-ABL融合蛋白及其下游信号传导旁路的小分子药物的研发和应用的蓬勃发展。在本届年会上,有关CML的内容依然延续着与往年相似的主题——靶向治疗。

ABL激酶抑制剂治疗CML的进展

美国圣弗朗西斯科加州大学Shah教授介绍了先后问世的三代ABL激酶抑制剂治疗CML的最新结果。

IRIS研究显示,伊马替尼400mg/d一线治疗初发CML慢性期患者,6年间仍可获持久疗效:完全遗传学缓解(CCR)率达82%,疾病进展率和毒副作用发生率逐年下降,预计6年总生存率为88%。但特别值得关注的是,少数患者发生了临床耐药(包括原发和继发耐药)。耐药主要源于伊马替尼不能有效抑制BCR-ABL激酶的活性,机制包括血药浓度偏低、药物转运体(如hOCT1)基因表达降低或活性减弱、BCR-ABL激酶结构域突变妨碍伊马替尼与之有效结合、BCR-ABL基因扩增或过表达以及Ph染色体克隆演变等。另外,与BCR-ABL无关的机制也参与引发耐药。

两年来,以达沙替尼、尼罗替尼和bosutinib为代表的第二代ABL激酶抑制剂给伊马替尼耐药患者带来了福音。分别于2006年和2007年获得美国FDA批准的达沙替尼和尼罗替尼可使约半数伊马替尼耐药和不能耐受的CML慢性期患者达CCR,正处于临床试验阶段的bosutinib也可使上述患者获得30%的CCR率。但第二代ABL激酶抑制剂对T315I型突变耐药无效。

第三代ABL激酶抑制剂(如Aurora激酶抑制剂VX680、PHA739358和XL228)成功克服了T315I型突变耐药,Ⅰ/Ⅱ期临床试验已获得了令人鼓舞的结果。

尽管如此,患者对第二代ABL激酶抑制剂继发耐药的发生率较高且出现较早,进展期患者尤为明显。联合第二代和第三代ABL激酶抑制剂(如达沙替尼联合VX680)作为相应对策的临床试验正在设计中。鉴于达沙替尼和尼罗尼替比伊马替尼具有更高的抑制BCR-ABL激酶的活性,美国M.D.Anderson癌症中心近期进行了将两药分别作为初发CML慢性期患者一线治疗的小规模前瞻性研究,获得了令人惊喜的结果:在治疗12个月内,达沙替尼(100mg,每日1次或50mg,每日2次)和尼罗替尼(400mg,每日2次)均获得了100%的CCR率,显著高于伊马替尼400mg/d和800mg/d的历史对照。

CML治疗中的分子学监测

澳大利亚医学与兽医科学研究所Branford教授着重讲述了CML治疗中分子学监测的指标和临床意义。

采用实时定量PCR方法监测外周血BCR-ABL转录本水平,对判断靶向药物的疗效和预后有重要价值。IRIS研究证实,初发CML慢性期患者伊马替尼治疗1年内获得主要分子学缓解(MMR)预示着5年内不会发生疾病进展。有研究显示,干扰素治疗失败的慢性期患者在经伊马替尼治疗获得CCR后,1年内达MMR与持久的CCR相关:不可测得BCR-ABL转录本者无一丧失CCR,相反,30%检测到BCR-ABL者陆续丧失了CCR。另外,分子学疗效反应着细胞遗传学疗效。在伊马替尼治疗中,骨髓细胞遗传学评估在患者获得MMR后即不再重要,未获MMR或丧失MMR者方须常规进行细胞遗传学分析。

BCR-ABL激酶区突变筛查是分子学监测的另一项指标,可为早期发现ABL激酶抑制剂耐药和指导后续治疗提供重要依据。值得注意的是,伊马替尼治疗中出现的突变类型与CML疾病转化的趋势相关(E255K和T315I具有高度的疾病转化倾向),也是选择第二代或第三代ABL激酶抑制剂的关键性参数:非T315I型突变可选用第二代,否则宜尝试第三代。最新的研究揭示,不同的突变类型对达沙替尼和尼罗替尼的反应也存在着差异。

CML急变的生物学机制

美国Fred Hutchinson癌症研究中心Radich教授阐述了当前认识到的导致CML急变的生物学机制,如BCR-ABL直接诱发基因损伤和不稳定、染色体畸变、致癌和抑癌基因突变、基因和信号旁路调节异常等。

近年的研究发现,SOCS2和PRAME基因、Wnt/b-catenin旁路以及微小RNA(miRNA)表达水平的改变在CML发生疾病进展中发挥了作用。

Radich教授最后强调,寻找“疾病进展基因”是很困难的,一旦发生急变,目前任何治疗(包括第二代或第三代ABL激酶抑制剂和异基因造血干细胞移植)的效果都远不如人意,因此,要特别重视CML疾病早期的有效控制,以防止急变的来临。

纵观本届年会,各种分子靶向药物治疗的相关研究遍及CML的整个领域,研究的主流为重视疾病早期的有效控制、治疗中的分子学监测和耐药以及耐药后更强、更新的靶向药物的合理应用。