我学者构建新受体拮抗剂筛选模型

中国医学科学院医药生物技术研究所的研究人员以原核细胞表达的基因重组细胞因子可溶性受体为靶位，目前已成功构建了4种新模型，对微生物等天然产物、合成化合物和中药进行了大量筛选，获得了依博素（139A）等7种具有拮抗活性的新型化合物。特别是依博素有可能发展成为具有我国知识产权的治疗类风湿性关节炎新药。

炎症是机体对各种致炎因素引起组织损害而产生的一种基本病理过程，和许多难以治愈的自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、癌症、心血管疾病、免疫缺陷疾病（如艾滋病）及老年性痴呆等严重疾病具有密切关系。

大量研究结果表明，炎症反应和免疫应答密切交织，参与炎症反应的细胞因子众多，其中尤以白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素4（IL-4）等与炎症的病理过程关系最为密切。因此，通过降低或控制上述炎症细胞因子活性可以达到治疗炎症、肿瘤及心血管等疾病的目的。以炎症细胞因子受体为靶位建立受体拮抗剂的新型筛选模型，对不同来源化合物（组合化学库、天然产物等）进行筛选，有可能获得相应受体的拮抗剂，这些拮抗剂通过和受体天然配基（炎症细胞因子）竞争结合受体，可以达到降低细胞因子活性、治疗炎症等疾病的目的。

中国医学科学院医药生物技术研究所生物工程室的研究人员从1994年开始，在多项国家科学基金资助下，采用分子生物学技术方法，以原核细胞表达的基因重组细胞因子可溶性受体IL-1R、TNF-R、IL-4R、IL-6R为靶位，成功地建立了4种基于与受体配基竞争结合为基础的受体拮抗剂ELISA新型高通量筛选模型，用这4种模型对不同来源的相关化合物进行了抗炎药物的大量筛选，共筛选6020株微生物产物，577种合成化合物和20种中药，获得了依博素（139A）、1487B、2460、103、6－桂皮酰基莲花掌甙、BFA-SR和Gwsb7-28等具有拮抗活性的新型化合物,说明上述筛选模型具有可操作性，可以广泛用于高通量筛选新型药物。其中，依博素是链霉菌139发酵产物，对其进行化学结构和生物活性研究后发现，它是由八种单糖组成的微生物胞外多糖。药效研究显示，依博素对类风湿性关节炎有明显的抗炎镇痛活性，毒性低，已完成中试研究，并申报了临床研究。该研究成果已获国家发明专利，有望被开发为具有我国自主知识产权的抗类风湿性关节炎的创新型新药。其他几种新型结构化合物也证明具有体内抗炎活性。此外，他们还研究了依博素的生物合成基因，确定了其生物合成基因簇，对24个“开放阅读框架”作了初步功能分析，为通过组合化合生物途径寻找新型衍生物打下了基础，上述结果为寻找以抗炎细胞因子受体为靶位的抗炎免疫药物提供了可靠的筛选方

法和候选物。

该类模型与国内外相关研究相比，其特异性强，灵敏度高，无放射性污染的危害；同时也为阐明抗炎免疫药作用机理提供了研究工具，因而有重要的理论意义和实用价值。已获得的上述新化合物在进一步深入研究的基础上，有可能发展成为对类风湿性关节炎及肿瘤等疾病有效的新药，应用前景光明。有关专家认为，该研究成果具有突出创新性，属国内领先，达到国际同类研究水平。