多种因素可诱发药源性腹泻

詹邵萍

药源性腹泻是一种常见的药物不良反应，占所有药物不良反应总数的7％左右，它是指由于药物或药物相互作用引起的大便次数异常增多，粪便可为水样或带有黏液、血性水样便或可见假膜，可伴有腹痛、恶心、呕吐、腹胀，严重者可出现寒战、高热、休克、昏迷，甚至导致死亡。凡是能使胃肠道黏膜损伤和胃肠功能紊乱的药物都可能引起药源性腹泻。

不同药物引发的腹泻表现各异

抗菌药物相关性腹泻 使用抗菌药物可引起肠道内正常菌群失调，导致病原微生物的异常增殖。研究证明，难辨梭菌(难辨梭状芽胞杆菌)是引起抗菌药物相关性腹泻的主要病原菌。发病机理是通过两种毒素（肠毒素A和细菌毒素B）引起腹泻，两种毒素均可引起肠道黏膜损伤和炎症，表现为结肠炎和假膜性结肠炎。此外，还有部分引起抗菌药物相关性腹泻的是金黄色葡萄球菌、铜绿假单孢菌、肠球菌、肺炎杆菌、真菌等大量繁殖所致的菌群失调症。

根据调查，使用抗菌药物者约有10％发生药源性腹泻。目前认为除万古霉素和肠道外给药的氨基糖苷类外，几乎所有的抗菌药物均能诱发抗菌药物相关性腹泻，特别是林可霉素、氯林可霉索、青霉素类、头孢菌素类等。常发生于抗菌药物治疗过程中第1～第10天，偶尔在治疗终止2～6周后发生。已经出现腹泻症状后仍然继续使用抗菌药物者，病程可长达2～4周，病死率高。典型的临床表现是腹泻，呈水样、绿色黏液样或血样便，常伴有上腹痉挛性疼痛和腹胀、发热。

抗菌药引起的腹泻频率，与药物抗菌谱和在肠腔内的浓度密切相关。抗菌谱越广的抗菌药，尤其是抗肠杆菌和厌氧菌的药物(如阿莫西林、头孢菌素和氯林可霉素)和在肠内浓度越高的药物(如头孢三嗪)，发生腹泻的可能性越高。其他危险因素有长时间用药、反复抗菌治疗以及抗菌药的联合应用。此外，给药途径也能影响抗菌药相关性腹泻的发生率，静脉注射致泻的发生率低于口服。

化疗相关性腹泻 使用抗肿瘤化疗药的患者10％以上会出现药源性腹泻，如使用伊达比星、表柔比星、多烯紫杉醇、氟尿嘧啶、羟基喜树碱、托泊替康、卡培他滨、阿糖胞苷、放线菌素D、羟基脲、甲氨蝶呤、秋水仙碱等。此类药的细胞毒作用会破坏大肠和小肠黏膜，导致腹泻。当几种抗肿瘤化疗药物合用时，腹泻的可能性增加。据报道，合用伊达比星、依托泊苷和卡铂治疗的病人有33％发生腹泻。

腹泻可发生在化疗当天，也可发生在化疗后。典型的临床表现为无痛性腹泻或伴轻度腹痛，喷射性水样便，1天数次至数十次，持续5～7天，严重者长达2～3个月。庆大霉素、小檗碱、呋喃唑酮等治疗无效。另外，化疗过程中，止吐剂(如美司钠)也可能独立作用引起腹泻。

其他药源性腹泻 大量应用利尿剂和扩血管药可引起内脏血流量下降而引起缺血性结肠炎，导致腹泻，如使用呋塞米、利尿酸、丁尿胺等。

质子泵抑制剂奥美拉唑可强烈抑制胃酸，造成胃内持续低酸，引起胃肠内细菌增殖而导致腹泻。

垂体后叶素快速静脉点滴，可使肠道平滑肌痉挛，引起腹痛、腹泻，甚至大便失禁。

肠内营养时，患者原有肠道功能未恢复，加上营养液渗透压过高、菌群失调、营养不良、细菌污染等原因，腹泻发生率可高达30.6％。

吲哚美辛、舒林酸等可引起NSAID相关胶原性结肠炎。雷尼替丁可引起淋巴细胞性结肠炎。

不同药源性腹泻治疗原则各异

早期诊断药源性腹泻，首先应了解患者的用药史，凡使用有致腹泻作用的药物后出现排便次数增加、大便性状改变等表现时，应首先考虑药源性腹泻的可能。大便出现难辨梭菌及其毒素，是确诊抗菌药相关性腹泻的重要依据，此外还可见大便涂片有菌群失调。非抗菌药所致腹泻常需排除药物以外的其他原因，如果停药后症状缓解，再次用相同药物出现腹泻则可诊断为药源性腹泻。诊断药源性腹泻应与感染性腹泻、吸收不良综合征、炎症性肠病、内科疾病症状性腹泻等非药源性腹泻相鉴别。

对于抗菌药相关性腹泻应停用原来所用的抗菌药物，如果病情需要，可改用其他抗菌药物。经适当补液和补充电解质，1～2周即可缓解。对假膜性肠炎患者首选口服甲硝唑200毫克，1日4次，7～10天；重症病例频繁呕吐不能口服者，可用静脉滴注给药，但疗效不及口服法；次选口服万古霉素，125毫克，1日3次，严重患者500毫克，1日4次，7～10天。通常服药后2～3天症状缓解，但停药易复发，复发后再用仍然有效。为防止万古霉素耐药菌株出现，建议仅在下列情况下考虑使用万古霉素：严重威胁生命的假膜性肠炎、对甲硝唑过敏、孕妇及年龄小于10岁的患者。须注意假膜性肠炎发生后的2个月内不应使用其他抗菌药，若病情需要，建议合用甲硝唑。还应适当口服乳酸杆菌制剂，如培菲康(双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和肠球菌)、妈咪爱（枯草杆菌、肠球菌二联活菌多维颗粒剂）、整肠生(地衣芽胞杆菌)等诱导调节肠道微生态平衡，恢复肠道正常菌群。

对于抗肿瘤化疗药引起的腹泻，合并严重感染、症状极重者应停用化疗药。症状轻微者，可在止泻的同时，继续化疗或改药。口服洛哌丁胺止泻，思密达保护肠黏膜。化疗患者在应用止泻药的同时，常发生白细胞和血小板下降，所以在应用止泻药的同时，要服用抗菌药，如诺氟沙星、庆大霉素。明确有难辨梭状芽孢杆菌时，予服去甲万古霉素。症状严重、合并消化道出血者应禁食，行肠外营养支持，注意水、电解质、酸碱平衡。

对于其他药源性腹泻，如利尿剂、胃肠动力药、双胍类降糖药、考来烯胺、胆碱能药物等，可根据原发病情况及腹泻程度选择减量、停用或换用其他药物，酌情使用止泻剂、黏膜保护剂，加强支持、对症治疗。

（作者单位为福建医科大学附属协和医院药学部）