药物洗脱支架广泛应用后的反思

在冠心病介入治疗的发展过程中有三个重要的发展阶段,即球囊扩张治疗阶段,裸金属支架(BMS)治疗阶段和药物洗脱支架(DES)治疗阶段。近些年的研究显示,与置入BMS相比,置入DES可明显降低支架内再狭窄发生率。因此,DES被广泛应用于临床,其应用比例已逐渐上升至50%以上,在一些大医院甚至上升至80%~90%。在国际上,美国DES应用比例最高,已接近90%。DES的使用比例如此之高,不仅导致介入治疗费用的大幅度增加,同时也带来了一些新的亟待解决的问题。

抗血小板治疗问题

目前,市场上应用最早和最多的DES是美国强生公司生产的西罗莫司(雷帕霉素)DES(Cypher select)和美国波士顿公司生产的紫杉醇DES(TAXUS)。由于雷帕霉素和紫杉醇抑制了血管平滑肌细胞的增生和血管的内皮化,故增加了支架内血栓形成的发生率,因此,加强抗血小板治疗成为置入DES后的常规治疗。

根据CURE和CREDO临床试验结果,美国和欧洲相关指南推荐,对于急性冠脉综合征(ACS)患者和接受DES置入治疗的冠心病患者,应联合应用阿司匹林与氯吡格雷至少9个月(ⅠA适应证)。

然而,在美国心脏病学会2006年年会上,最新的CHARISMA临床试验结果显示,如果将上述抗血小板联合治疗方案扩大到稳定性冠心病患者或周围血管疾病和脑血管疾病患者,并且将服用时间延长至28个月,则联合治疗组的临床疗效并不优于阿司匹林单药治疗组,而且中等程度出血并发症显著增加(P<0.001),严重出血并发症亦有增加的趋势(P=0.09)。因此,阿司匹林与氯吡格雷联合治疗的益处只限于ACS患者,其联用时间也不宜无限延长。

应该强调的是,对于年龄在75岁以上的老年ACS患者,长期联合服用阿司匹林与氯吡格雷是否安全始终无循征医学证据。盲目扩大抗血小板联合治疗方案的应用范围和延长应用时间是不可取的。

晚期血栓形成

即使在充分抗血小板治疗基础上应用DES后,晚期血栓的发生率仍为0.5%~1.5%,而且晚期血栓形成造成的后果常常十分严重,如猝死或急性心梗(AMI),必须对此引起重视。实际上,在DES与BMS比较的临床试验中,DES置入组在死亡率和AMI发生率这两项最重要的指标上并不优于BMS置入组。另一方面,BMS置入的再狭窄率虽明显高于DES,但其发生的再狭窄并不是致死性的,一般不会引起患者死亡和发生AMI,而且仍然有较多的治疗方法可供选择,例如应用切割球囊扩张或置入DES治疗等等。

聚合物载体(Polymer)永久存留体内

从晚期血栓形成导致猝死的患者尸检中发现,支架内皮化不全引起的内皮下组织裸露是造成血栓形成的最主要原因。而内皮长期不愈合是否与Polymer有关,目前虽无明确的证据,但该问题仍值得长期密切关注。如果Polymer的生物相容性存在任何细微问题,就常可导致局部的慢性炎症,甚至溃疡形成,内皮长期不愈合。

动脉瘤形成

虽然动脉瘤发生率低于晚期血栓发生率,但其后果极为严重,常常导致患者猝死。动脉瘤的发生是与药物有关,还是与Polymer有关?或者是操作损伤所致,或者是上述因素的复合作用所致,目前仍不清楚。

DES置入后再狭窄

SIRIUS和TAXUS系列研究显示,对于单支原发病变,DES置入后再狭窄发生率低于10%。但是,近年来将DES应用于复杂性病变的治疗,如左冠状动脉主干病变、弥漫性长病变、分叉病变、慢性完全闭塞性病变、开口部病变以及支架内再狭窄等,再狭窄发生率就已上升至10%~25%。

DES再狭窄的治疗也较BMS再狭窄治疗更为复杂,使用不同品种的DES治疗DES再狭窄是否有效,尚需循征医学证据的证实。

DES有效期问题

DES有效期较BMS短,雷帕霉素DES的药物有效期仅为6个月,紫杉醇DES的药物有效期为12个月,而运输和送货又至少耽搁3个月。因而对于介入治疗数量低于300例/年的医院,DES备货仍是非常困难的事情,客观上也影响了DES的广泛应用。

介入操作难度增加

由于Polymer的缘故,支架整体增粗,柔顺性降低。对于弯曲血管和钙化成角病变,DES到位率明显降低。因此,对于老年冠心病患者,在血管弯曲钙化或成角情况下选择BMS安全性更好。

不能完全否定BMS

对于阿司匹林或氯吡格雷过敏或不能耐受的患者,介入治疗以选择BMS为宜。

还要强调的是不能完全否定BMS的作用。在BMS时代,虽然有20%~40%的再狭窄发生率,但多数患者仍是获益的。对于发生再狭窄的患者,若采用切割球囊扩张治疗,仍然有近2/3的患者可不再发生再狭窄,也就是说经过上述2次治疗,最终仅10%~15%的患者仍然发生再狭窄,这实际上与DES置入的再狭窄发生率相当。

因此,完全用DES替代BMS的思路是不可取的,应该选择性应用DES才是正确方向。

在BMS时代,已经证明对于血管管腔≥3.5mm,A型或B1型病变,特别是位于血管中、远段的病变,BMS有良好的临床疗效,再狭窄率低于20%。因此,大可不必都使用DES,而且DES置入需长期联用阿司匹林和氯吡格雷,从经济上也并不划算。

总 结

药物洗脱支架时代虽然明显降低了BMS时代的再狭窄率,但也带来了一些新的问题。在临床实践中正确评价BMS在PCI治疗中的作用,在此基础上筛选更适合置入DES的病变和患者才是最正确的思路,而不应一味强调使用DES。

今后,BMS的发展方向应是优选最佳的材料和构型,配以优秀的涂层技术,这种技术进步本身就可进一步降低BMS再狭窄发生率,也可为DES提供更完美的载药平台。而DES应向可降解Polymer或无Polymer的DES方向发展,研发新的药物和尝试多种药物混合携带也应是今后研究的方向。