新型口服糖尿病治疗药物安全性有优势——二肽基肽酶-IV抑制剂研究受关注

最近在美国圣地亚哥举行了美国糖尿病学会年会上，关于新一代口服糖尿病治疗药物二肽基肽酶(DPP)-IV抑制剂的报告受到专家的瞩目。这是一类属于非胰岛素药物。专家认为，这类药物一旦获得批准，将会得到广泛的应用，因为现今很多治疗糖尿病的药物都会导致体重增加和水肿等不良反应，而DPP-IV抑制剂则没有。

DPP-IV能够断裂类胰增血糖素样肽-1(GLP-1)，所以抑制该酶后可以导致GLP-1浓度增高，恢复胰岛素生成，降低胰增血糖素浓度。DPP-IV抑制剂的作用类似已经获得批准的另一类新的糖尿病治疗药物肠促胰岛素类似物。第一个获得批准的肠促胰岛素类似物是美国礼来制药公司和Amylin制药公司合作开发的Byetta(合成肠促胰岛素类似物exenatide)，该药已在今年4月份被批准上市。

由于天然GLP-1只能注射使用，且半衰期特别短，而DDP-1抑制剂可以避免这些缺点，因为它是通过提高内源性的胰岛素浓度来发挥作用的。

目前正在研究的DDP-IV抑制剂化合物有瑞士诺华制药公司的vildagliptin和美国默克制药公司的sitagliptin。两者都在争取及早上市。目前II期临床试验结果都比较积极。在此大会上，诺华制药公司和默克制药公司都报告了他们实验药物的II期临床试验结果。

默克制药公司做了关于sitagliptin(MK-0431)的3个降低血糖的临床试验，其中包括12周短期剂量试验、与二甲双胍复方药物试验，共计有1000位以上患者参加了试验。

在剂量试验中，有552位2型糖尿病患者参加。随机使用剂量为：每日25毫克，50毫克，100毫克。病人为轻度和中度高血糖，平均糖化血红蛋白（HbA1C）基础数据为7.7%~7.8%。12周用药后，100毫克组与安慰剂组比较，HbA1C平均降低0.6%。其中基础HbA1C为8.5%~10.0%的病人使用100毫克sitagliptin的降低HbA1C效果达到1.1%。

试验结果表明sitagliptin的耐受性很好，没有体重增加等不良反应发生。

另一个剂量试验有743病人参加，分别随机使用每日两次5毫克、12.5毫克、50毫克剂量的sitagliptin，磺基脲化合物格列吡嗪5毫克到20毫克递加，或者安慰剂。病人的轻度到中度糖尿病病人，基础HbA1C为7.8%~7.9%。结果一日两次50毫克试验组和安慰剂组比较，HbA1C平均下降0.77%，而格列吡嗪组平均下降1%。

在不良反应发生方面，和安慰剂组比较，sitagliptin试验组没有明显体重增加；格列吡嗪组体重增加1.1千克；低血糖的发生几率：sitagliptin试验组为4%，格列吡嗪试验组为17%，安慰剂组为2%。

sitagliptin加二甲双胍复方和二甲双胍对照试验证明，复方效果比单方好，4周试验血糖浓度平均为125毫克/分升对158毫克/分升。sitagliptin的作用达到下降33毫克/分升。

诺华制药公司vildagliptin的II期临床试验有107位，历时52周，使用vild-agliptin加二甲双胍，二甲双胍以及安慰剂进行对照试验。结果，复方试验组最好。试验结果表明该化合物可以改善胰岛B细胞功能。

其他同类产品还有百事美施贵宝公司的saxagliptin，Probiodrug制药公司的P93/01(受让自默克制药公司和OSI制药公司)，都在II期临床试验阶段。在I期临床试验阶段的有Syrrx公司的SYR-619，日本田边制药公司的TA-6666(受让自葛兰素史克制药公司)。瑞士罗氏制药公司和诺和诺德制药公司的化合物都还处于临床前试验阶段。

专家们认为，即使这类化合物的效果不如其他糖尿病治疗药物，但是从安全性考虑，仍然会得到广泛的使用。